Você já deve ter ouvido falar de óxido nítrico em algum momento em sua vida. Tenho toda a certeza que sabe que fumaças fazem mal. Nos primórdios o óxido nítrico era o composto mais poluente existente na era pós industrial. Contudo, descobertas na pesquisa científica salientam que o óxido nítrico possui diversos efeitos benéficos para a saúde. Portanto acompanhe a leitura e descubra sobre esse maravilhoso radical livre.

Descoberta do Óxido Nítrico

O óxido nítrico (NO) descoberto pela primeira vez pelo químico inglês Joseph Priestly, em 1772. Identificado como uma molécula gasosa sem nenhuma finalidade atrelada a esse radical com exceção de ser um integrante da poluição na atmosfera. Desse modo, também detectado na fumaça de cigarros e industrias. O indício primitivo dos óxidos de nitrogênio no funcionamento do organismo veio de experiências que evidenciaram a produção na geração de nitratos em roedores na década de 80. Portanto no ano de 1985 foi confirmado que os macrófagos ao excitar-se por lipossacarídeos produzidos por bactérias foram aptos a formação de nitritos e nitratos.

O NO foi descoberto por ser um transmissor importante dentre os sistemas enzimáticos na espécie humana. Além disso, é um segundo mensageiro envolvido em processos biológicos tais como a angiogênese, vasodilatação mediada por hipóxia, neurotransmissão nos sistemas nervosos central e periférico. Além do mais fornece proteção imunológica frente aos diversos microorganismos.

Funcionamento básico do óxido nítrico

Basicamente todas as células do corpo humano possuem a capacidade de produzir NO mediante a utilização de hemeprotéinas da subfamília do citocromo P450. A qual vai ocorrer pela ação enzimática das óxido nítrico sintases (NOS) a partir do aminoácido semiessencial L-arginina. Sendo assim, diante da presença de elementos que atuam como cofatores tais como a nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato (NADPH) e o oxigênio. Desse modo, esses cofatores ao fornecer os elétrons para que sejam utilizados do NADPH. Para que a reação que catalisa a L-arginina e oxigênio em L-citrulina seja realizada. Além disso, a reação da calmodulina que é uma proteína com a NOS também se torna relevante por estimular a transferência dos elétrons do NADPH para o sítio redutase da NOS. Além do mais, a correlação Ca²⁺-calmodulina é vital para a ativação das isoformas da NOS tais como a endotelial (eNOS) e a neuronal.

Mecanismo de ação do óxido nítrico

O mecanismo de ação do NO ocorre pela atuação direta no relaxamento dos miócitos vasculares dependente de endotélio. Os principais mecanismos envolvidos nesse fenômeno têm início pela interação do neurotransmissor acetilcolina com os receptores muscarínicos. Ou através da via de sinalização que promove a liberação do Ca²⁺. Resulta do estresse decorrente na parede do vaso sanguíneo. Esses eventos denota-se para o aumento da geração do NO. Sendo assim, o NO vai agir por meio de ligação na enzima guanilato ciclase. Sendo assim tem a função de converter a guanina trifosfato (GTP) em monofosfato de guanosina cíclico (GMPc). A qual essa irá fosforilar a proteína quinase G (PKG) produzindo diversos efeitos biológicos.

Diante do exposto, o NO responsabilza-se por intermediar efeitos benéficos nos processos metabólicos. Além do mais em vários sistemas tais como o imunológico, nervoso e cardiovascular.

Isoformas

Uma gama de isoformas de NOS foram isoladas em diversos tecidos de vertebrados. E algumas tiveram seus genes clonados. Pesquisas bioquímicas e investigação sequencial de aminoácidos evidenciam que estas isoformas retratam uma família de proteínas. Desse modo, tudo indica são resultados de três genes distintos. Sendo assim, as isoformas da NOS dividem-se em duas classificações, a NOS constitutiva (cNOS), dependente de íons Ca²⁺ e de calmodulina. Logo, essa está ligada na sinalização celular, e a NOS induzível (iNOS), geradas por macrófagos e outras células ativadas por citocinas.

Isoforma I

A NOS neuronal (nNOS) ou isoforma I é uma NOS constitutiva, que está contida em neurônios, células epiteliais, sistema nervoso central (SNC) e sistema nervoso periférico (SNP), mácula densa do rim, medula adrenal, músculo esquelético, órgão sexual masculino, células β-pancreática e dentre outros. É uma enzima dependente do complexo Ca²⁺-calmodulina e têm a capacidade de modular o potencial de ação no SNC. A nNOS age na regulação neuronal da pressão arterial, no relaxamento do músculo liso e na vasodilatação via nervos periféricos. Além disso, controla o fluxo sanguíneo cerebral local e está envolvida no processo de formação de memória.

Isoforma II

A iNOS ou isoforma do tipo II não expressa-se de forma constitutiva. Ou seja não produz-se de forma espontânea. É induzida no tecido endotelial e nos miócitos liso musculares por intermédio de lipossacarídeos e citocinas. Possui a característica de não ser dependente de Ca²⁺. Uma vez induzida, a iNOS é responsável pela produção de NO por um longo período de tempo. Desse modo participa de vários processos patológicos. Sendo assim, a alta produção de NO mediada por macrófagos ou neutrófilos, que ao serem tóxicos para os microorganismos, tais como bactérias, parasitas e células tumorais. Portanto pode acarretar em lesões nas células saudáveis causando vários processos inflamatórios e autoimunes.

Isoforma III

A NOS endotelial (eNOS) ou isoforma do tipo III também é uma NOS constitutiva e gera NO em células endoteliais sob circunstâncias basais. Porém a força de cisalhamento gerada pelo fluxo sanguíneo pode estimular a sua produção. Ao ser liberado na luz vascular agirá como potente agente inibitório de adesão e agregação plaquetária na parede do vaso sanguíneo. Além disso, inibirá a adesão leucocitária nas células endoteliais vasculares, desse modo inibindo a síntese de DNA, processo da mitogênese e a proliferação celular na musculatura lisa vascular. Além do mais, o NO está envolvido na regulação da pressão arterial e contratilidade do miocárdio. A eNOS está ancorada à membrana plasmática das células endoteliais, Portanto auxilia na presença de altas quantidades de NO adjacente à camada muscular do vaso.

Formação de óxido nítrico

O NO formado na parede vascular tanto pela iNOS como pelas cNOS. Além disso, a quantidade gerada pode estabelecer se o mesmo possui efeito benéfico ou maléfico. Contudo, baixas quantidades são essenciais para a manutenção da homeostasia, no entanto, altas quantidades formadas na ativação da iNOS, apresentam toxicidade celular. Apesar disso, a geração de altas quantidades de NO se torna relevante no processo de defesa frente a agentes patológicos com capacidade de invadir a célula e tumores. Além disso, nota-se injúria vascular com diminuição do endotélio.

Precisamente no tecido cardíaco, as cNOS podem ser achadas em diferentes localidades a nível subcelular. No miócito cardíaco, a eNOS está presente em regiões denominadas de cavéolas, que são pequenas invaginações da membrana plasmática que apresentam formato vesicular. A eNOS está atrelada aos receptores de rianodina (RyR). No coração, a eNOS encontra-se em maior número do que nas células endoteliais presente nas artérias coronarianas e nas ramificações que irrigam o endocárdio.

Localização no coração

A nNOS está contida no RS dos miócitos cardíacos, e também encontra-se ligada a proteínas sarcolemais. Em estudo realizado em roedores, precisamente em camundongos que hiper expressaram a nNOS, verificou-se que a nNOS modula a SERCA. Assim como os LTCC, um relevante canal envolvido na entrada de Ca²⁺ para o acoplamento excitação-contração cardíaco. A concentração da nNOS no RS tem revelado que o NO originado por essa isoforma pode atuar sobre proteínas que modulam a liberação e recaptação do Ca²⁺ intracelular. Tais como a SERCA, fosfolambam, RyR e os LTCC e, além disso, a nNOS também são encontradas em nervos autonômicos que inervam o coração. A iNOS do mesmo modo localiza-se no coração. Sobretudo em células endoteliais e, como descritos previamente hiper expressa-se em circunstâncias de processo inflamatório tecidual.